Проблема дефицита магния и метаболический синдром

Введение

Избыточная масса тела, инсулинорезистентность и вызываемые ими заболевания являются одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. Распространенность ожирения в 73 странах мира с 1980 г. удвоилась, и в 2016 году более 1,9 млрд взрослых имели избыточный вес, включая более 650 млн, страдавших от ожирения. Согласно прогнозу, при сохранении имеющихся тенденций к 2030 году 60% населения мира (3,3 млрд человек) могут иметь избыточный вес. В Российской Федерации в 2016 год у 62,0% населения выявлялась избыточная масса тела, в том числе ожирение у 26,2% [1, 2]. В большинстве развитых стран мира, включая Российскую Федерацию, отмечается существенный рост распространенности сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). По данным Федерального регистра, в России на январь 2022 г. на диспансерном учете состояло 4,5 млн человек с СД 2 типа. Учитывая результаты эпидемиологического исследования NATION, предполагают, что реальная численность пациентов с СД составляет не менее 10 млн человек (около 7% населения) [3].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1990 по 2019 год количество людей в мире, имеющих артериальную гипертензию (АГ), удвоилось и составило 1,28 млрд человек. При этом более половины людей с гипертонией (53% женщин и 62% мужчин) не получают эффективного лечения. Надлежащий контроль за величиной артериального давления наблюдался менее чем у каждой четвертой женщины и каждого пятого мужчины с гипертонией [4].

Не вызывает сомнения, что основной причиной формирования избыточной массы тела является дисбаланс между потребляемой и затрачиваемой ежедневно энергией. Вместе с тем в развитие ожирения и инсулинорезистентности определенный вклад может вносить дефицит микронутриентов, в первую очередь магния. Установлено, что в результате изменения технологий в сельском хозяйстве и пищевой промышленности потребление магния населением развитых стран снизилось за последние 40 лет в среднем на 40% [5]. Дополнительный вклад в формирование дефицита магния вносят злоупотребление алкоголем и прием лекарственных препаратов, относящихся к первой линии терапии широко распространенных соматических заболеваний (ингибиторы протоновой помпы, петлевые и тиазидные диуретики, метформин и др.) [6–8].

Основная проблема с дефицитом магния заключается в том, что его недостаточное потребление не приводит к яркой клинической симптоматике. Чрезвычайно широкие референсные значения концентрации магния в сыворотке (0,66–1,07 ммоль/л), установленные современными лабораториями, не позволяют выявлять латентный клеточный дефицит магния [9]. За счет усиления усвоения в кишечнике, повышения реабсорбции в почках и мобилизации магния из клеток в кровоток, его концентрация в крови может длительное время поддерживаться в пределах референсных значений. Однако необходимо помнить, что магний является преимущественно внутриклеточным элементом и снижение его концентрации в клетках нарушает систему внутриклеточной регуляции множества эссенциальных процессов. В исследовании Atherosclerosis Risk in Communities Study при 6-летнем наблюдении было показано, что риск развития СД 2 типа увеличивается при снижении концентрации магния в сыворотке ниже 0,95 ммоль/л [10].

Магний принимает участие в синтезе ДНК и РНК, образовании и использовании АТФ, обмене белков, жиров, углеводов, витаминов и минералов, гормональной регуляции, контроле за интенсивностью воспалительной реакции и окислительного стресса [11]. Будучи четвертым по распространенности катионом в организме человека, магний регулирует активность ферментов, контролирующих около 80% известных метаболических реакций [12]. Внутриклеточный магний имеет ключевое значение для функционирования киназ, крупнейшего суперсемейства ферментов, для кодирования которых предназначена одна пятидесятая из 24 000 человеческих генов. Известно, что в одной клетке присутствует до 300 различных киназ, каждая из которых регулирует определенное множество белков [11]. Магний оказывает влияние на все патогенетические звенья метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена и величину артериального давления.

Артериальное давление

Гипотензивное действие препаратов магния хорошо изучено и длительное время применяется в клинической практике. Однако в настоящее время доказано, что магний играет роль не только в терапии, но и в профилактике АГ. Магний оказывает многофакторное влияние на величину артериального давления. Он подавляет образование альдостерона, стимулирует синтез предсердного натрийуретического пептида, а также играет важную роль в регуляции периферического сосудистого сопротивления. Магний снижает внутриклеточную концентрацию кальция, которая повышается под действием ангиотензина II; уменьшает образование норадреналина и опосредует продукцию оксида азота и простациклина эндотелием. За счет влияния на инсулинорезистентность, антиоксидантного и противовоспалительного действия магний регулирует не только функцию, но и структуру сосудов. Он уменьшает жесткость сосудистой стенки и подавляет кальцификацию сосудов при хронической болезни почек [13]. В метаанализе, объединившем результаты 6 исследований, было показано, что низкое потребление магния увеличивает риск развития АГ. Увеличение потребления магния на 100 мг/день, напротив, было связано со снижением риска возникновения гипертонии на 5% [14]. При уже развившемся заболевании дефицит магния ухудшает контроль за артериальным давлением. Дополнительный пероральный прием магния в дозе от 240 мг/д и более повышает эффективность стандартной антигипертензивной терапии [15].

Избыточная масса тела и инсулинорезистентность

Магний оказывает большое и разностороннее влияние на углеводный и жировой обмен (рис. 1). Он принимает участие в регуляции электрической активности и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Магний – составная часть активного центра ферментов гексокиназы и глюкокиназы, фосфофруктомутазы, енолазы и др., участвующих в углеводном обмене (глюконеогенез и гликолиз). Дефицит магния приводит к значительному снижению активности 6 из 10 гликолитических ферментов, способствуя развитию глюкозотолерантности тканей [16]. Гипомагниемия подавляет утилизацию глюкозы как в базальном, так и в инсулиностимулированном состоянии.

Рисунок 1. Влияние дефицита магния на развитие метаболического синдрома (адаптировано из публикации 17)

Внутриклеточная концентрация магния играет решающую роль в фосфорилировании рецептора инсулина и других сигнальных киназ клеток-мишеней. При контакте инсулина с рецептором происходит активация тирозинкиназы, которая запускает каскад биохимических реакций внутри клетки: активируется гликолиз и синтез гликогена, угнетаются гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз и т. д. Активным центром тирозинкиназы является магний. В условиях дефицита магния развивается пострецепторное нарушение действия инсулина, снижаются транспорт и метаболизм глюкозы в клетках, формируется инсулинорезистентность [18].

Магний принимает участие в работе нескольких ферментов, регулирующих обмен липидов: десатураз, лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ), липопротеинлипазы (ЛПЛ) и 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим а-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза). Недостаток магния приводит к подавлению активности десатураз, ЛПЛ и ЛХАТ и, напротив, повышает активность ГМГ-КоА-редуктазы. В результате нарушается обмен ненасыщенных жирных кислот, происходит снижение концентрации холестерина ЛПВП и повышение уровней триглицеридов и холестерина ЛПНП [17].

Помимо этого, магний необходим для синтеза глутатиона и ряда других антиоксидантных соединений, а также для поддержания постоянства внутриклеточной концентрации кальция. Дефицит магния приводит к повышению концентрации кальция в клетке, который действует как мессенджер для развития хронического воспаления и окислительного стресса. Хроническое вялотекущее воспаление и окислительный стресс при ожирении, атеросклерозе и СД 2 типа не только усугубляются на фоне дефицита магния, но и приводят к дальнейшему снижению уровня магния в организме. Повышенная экспрессия белка PARK7 / DJ1 в ответ на окислительный стресс может привести к усилению оттока магния из клетки [19], таким образом замыкая порочный круг. В результате увеличивается риск развития сосудистых и неврологических осложнений [18].

Недостаточное потребление магния ассоциировано с повышенным риском развития СД 2 типа, ожирения и метаболического синдрома. В когортном метаанализе 26 публикаций, объединившем 1 219 636 участников и 56 540 случаев СД 2 за средний период наблюдения 11,2 года, было обнаружено, что высокое потребление магния снижает вероятность возникновения СД 2 типа. При потреблении магния в количестве 363 мг/день риск развития СД был на 22% ниже, чем при потреблении 227 мг магния в день [20]. Полиурия, характерная для сахарного диабета, усиливает выведение магния. У пациентов с СД 2 гипомагниемия встречается в 10 раз чаще, чем в популяции, и сама по себе способствует развитию мерцательной аритмии, сердечной недостаточности, макро- и микроциркуляторных осложнений [21].

В исследовании National Health and Nutrition Examination Study, проводившемся в 2001–2010 гг., обследование 9148 участников показало, что высокое потребление магния (> 355 мг/д) ассоциировано со снижением на 30% риска формирования метаболического синдрома (95% ДИ 0,57; 0,86) при сравнении с низким потреблением магния (<197 мг/д) [22].

У пациентов с уже развившейся инсулинорезистентностью, СД 2 типа и ожирением прием магния способствует улучшению метаболических, антропометрических и физиологических показателей. В метаанализе 22 рандомизировнных исследований было проанализировано влияние препаратов магния на массу тела. В исследованиях применялись различные дозы и режимы назначения микроэлемента: дозы варьировались от 48 до 450 мг в сутки, продолжительность приема составляла от 6 до 24 недель. Было показано, что магний способствует снижению индекса массы тела в среднем на 0,21 кг/м² (95% ДИ -0,41; -0,001, P=0,048, I2=89,5%). Наибольший эффект наблюдался у лиц, исходно имевших дефицит магния, инсулинорезистентность и ожирение [23].

Еще один обзор объединил данные исследований по влиянию магния на антропометрические индексы у пациентов с ожирением (индекс массы тела более 30). В дозе 168–625 мг/д препараты магния способствовали уменьшению объема талии в среднем на 2,09 см (95% ДИ -4,12; -0,07, p = 0,040; I2 = 0%) [24].

В метаанализе 26 рандомизированных клинических исследований было показано, что при нарушениях углеводного обмена дополнительный прием магния способствует улучшению обмена веществ. Прием препаратов магния на протяжении в среднем 12 недель приводил к снижению в плазме глюкозы натощак на 0,32 ммоль/л (95% ДИ -0,59; -0,05), глюкозы в глюкозотолерантном тесте через 2 часа – на 0,30 ммоль/л (95% ДИ -0,58; -0,02), инсулина натощак – на 0,17 мМЕ/л (95% ДИ -0,30; -0,04), индекса инсулинорезистентности HOMA – на 0,41 (95% ДИ -0,71; -0,11). Одновременно наблюдалось снижение концентрации триглицеридов, величины систолического и диастолического артериального давления [20].

Положительное действие магния при вялотекущем воспалении было подтверждено в большом количестве исследований. Метаанализ 11 из них показал: при исходно повышенной концентрации СРБ более >3 мг/л прием магния способствует снижению концентрации в среднем на -1,12 мг/л (95% ДИ -2,05; -0,18, p=0,019) [25].

Наряду с необходимостью коррекции дефицита магния актуальным остается вопрос об оптимальной форме используемых препаратов. Несмотря на то что в приведенных исследованиях применялись различные формы магния и все они показали клиническую эффективность, в настоящий момент можно считать доказанным, что органические формы магния обладают более высокой биодоступностью и реже вызывают побочные эффекты, чем неорганические. Органические соли магния (пидолат, цитрат, лактат и др.) значительно лучше усваиваются, по сравнению с оксидом, и лучше восполняют дефицит магния [26]. Усвоение магния зависит от дозы: из 360 мг усваивается 51–60%, из 550–850 мг – всего 15–36%. Прием больших доз оксида или сульфата магния может приводить к диарее и потенциально снижать всасывание магния. На усвоение магния также может влиять присутствие белка, пищевых волокон, фитатов, кальция и витамина D [27].

Таким образом, результаты проведенных исследований наглядно свидетельствуют о широкой распространенности недостаточного потребления магния в современном обществе, о важнейшем влиянии магния на углеводный и жировой обмен как с профилактической, так и с лечебной точек зрения. Дополнительный прием магния здоровыми людьми способствует снижению риска развития сахарного диабета, артериальной гипертензии и ожирения. У людей с имеющимися нарушениями обмена веществ магний повышает эффективность лекарственной терапии и способствует улучшению антропометрических и метаболических показателей. При выборе препаратов магния целесообразно отдавать предпочтение легкоусвояемым, хорошо переносимым формам органического магния.