Леонид Спивак: «У зарубежных растительных лекарств есть полные российские аналоги с равной терапевтической эквивалентностью»

Цистит — одно из самых распространенных заболеваний у женщин всех возрастов. Более половины из них хотя бы раз в жизни переживали эпизод острой инфекции мочевыводящих путей [1]. У каждой четвертой женщины заболевание рецидивирует в течение 6 месяцев и у 40 % — в течение года [2].

В 2019 году «Эвалар» зарегистрировал лекарственное средство растительного происхождения Нефростен для лечения инфекций мочевыводящих путей (ИМП) на основе травы золототысячника, корней любистока и листьев розмарина [3]. Состав и пропорции аналогичны известному лекарственному средству немецкого происхождения [4]. У врачей и пациентов, которые знакомятся с Нефростеном, часто возникают вопросы. А могут ли вообще быть аналоги у растительных препаратов? Есть ли разница в качестве сырья и содержании биологически активных веществ между Нефростеном и зарубежным препаратом? И, наконец, проводилось ли сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности российского лекарства и его немецкого аналога?

О тонкостях медицинской терминологии, аналогах растительных лекарств и их роли в урологии рассуждает известный ученый, доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Леонид Григорьевич Спивак. Наш эксперт не просто знаком с препаратом Нефростен: у него большой опыт применения этого лекарственного средства в клинической практике.

Есть ли аналоги или дженерики у растительных лекарств?

— Лекарственные растения — это некий «коктейль» биологически активных веществ. Поэтому даже у врачей возникает вопрос: а могут ли быть аналоги у лекарственных средств растительного происхождения?

— Мой ответ: да, могут. Причем, аналоги растительных лекарств могут быть полностью терапевтически эквивалентны между собой. А теперь, коллеги, предлагаю определиться с терминами. Дженерик или generic — это воспроизведенное лекарственное средство, которое содержит химическое вещество, синтезированное по формуле, идентичной оригинальному запатентованному препарату [5]. Для растительных лекарств этот термин неприменим, так как верно замечено: растения — это целый «коктейль» химических соединений или биологически активных веществ. Однако, термин «аналог» помнит каждый врач из учебника фармакологии третьего курса мединститута. Аналоги — это лекарственные средства, имеющие идентичный состав и одинаковые фармакологические свойства, доказанные (подтвержденные) в результате клинических исследований. Вот именно поэтому для лекарств растительного происхождения, при регистрации аналогов, проводятся полноценные многоцентровые клинические исследования, а не простые и достаточно дешевые исследования на биоэквивалентность как у дженериков.

О разных почвах и разном солнце

— Следующий резонный вопрос. Растения растут на разных почвах, под разным солнцем, у них разные условия сбора и заготовки. Это ведь должно повлиять на содержание биологически активных веществ (БАВ), сделать их количество и качество не идентичным?

— Условия выращивания растений действительно могут быть разными. Однако перед тем, как попасть на фармпроизводство, лекарственное сырье проходит обязательную стандартизацию по содержанию биологически активных веществ в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи и Государственной фармакопеи РФ. Это отражается в сертификатах анализа от производителей сырья.

К примеру, качество сырья любистока и розмарина, которое используется для производства Нефростена, соответствует требованиям монографий Европейской фармакопеи (монография 01/2013:1233 «Любистока корни» («Lovage root») и монография 01/2013:1560 «Розмарина листья» («Rosemary leaf»). Кстати говоря, лекарственное средство Нефростен и немецкий аналог содержат корни любистока и листья розмарина от одного и того же поставщика — Heinrich Klenk GmbH & Co. KG, Германия. А качество травы золототысячника соответствует стандартам фармакопейной статьи ФС.2.5.0075.18 «Трава золототысячника (Centaurii herba)» Государственной фармакопеи РФ.

Скажу совсем просто: где бы растения ни выросли, они могут использоваться для производства лекарств, только если полученное из этих растений лекарственное растительное сырье стандартизовано и прошло проверку по Европейской и Российской фармакопеям, будь то любисток для немецкого лекарства или российско‑го. Содержание БАВ в них идентично. Иначе их просто не пропустят обе фармакопеи, в Европе и России.

— Таким образом, Нефростен и немецкий аналог производятся из растительного сырья, которое стандартизировано по единым фармакопейным стандартам?

— Совершенно верно. При разработке Нефростена был проведен его сравнительный анализ с немецким препаратом по общепринятым фармакопейным методикам на показатели «Подлинность» и «Количественное определение». Была показана полная идентичность фитохимического профиля обоих препаратов и их полная идентичность по количественному содержанию суммы полифенольных соединений (в пересчете на пирогаллол — по методу Европейской фармакопеи 01/2008:20814 «Tannins in herbal drugs», прим. ред.). Это подтверждает единообразную стандартизацию препаратов по одним и тем же основным группам биологически активных веществ, одинаковыми методами и нормами, прописанными в монографиях Европейской фармакопеи.

— А как же степень «очистки» сырья? Производители оригинальных препаратов часто ссылаются на то, что у них более очищенная фармакологическая субстанция…

— Дело в том, что понятие «степень очистки сырья», «вспомогательные вещества» и другие подобные определения могут относиться только к синтезированным препаратам. Там количество примесей будет связано с количеством предшественников по синтезу и с другими особенностями химических процессов. Эти понятия малоприменимы к растительным лекарственным средствам. Никакую специальную очистку, кроме механической в случае использования корней, растительное сырье не проходит. Однако важно подчеркнуть, что оно обязательно проверяется на содержание тяжелых металлов, остаточных пестицидов и радионуклидов. И компания «Эвалар», выпускающая Нефростен, и производитель немецкого аналога выполняют требования по оценке примесей в растительном сырье, руководствуясь стандартами, которые приняты в России и гармонизированы с международными. Напомню, что правила обращения лекарственных препаратов на рынке РФ/ЕАЭС едины как для отечественных, так и для иностранных производителей.

Вспомогательные компоненты: инертные, но важные

— Нефростен и немецкий аналог идентичны по активным компонентам, но различны по вспомогательным. С чем это связано и влияет ли на эффективность препарата?

— Начну со второй части вопроса. Поскольку активные вещества обоих препаратов — это измельченное растительное сырье, вспомогательные компоненты не могут оказывать влияние на всасывание, биодоступность, период полувыведения и, соответственно, терапевтическую эффективность. В нашем случае вспомогательные компоненты — это контейнеры для доставки активных веществ в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Здесь таблетка Нефростена, как и таблетка немецкого аналога, распадается в течение 15 мин, высвобождая частицы измельченного растительного сырья. Они сами по себе нерастворимы. Комплекс биологически активных соединений из них усваивается по одним и тем же механизмам, независимо от того, из какого препарата эти частицы попали в пищеварительную систему. Используемые вспомогательные компоненты не оказывают воздействие на моторику ЖКТ, не изменяют свойств активных веществ, не влияют на их проникающую способность и взаимодействие с мембранными переносчиками. Кстати, отмечу, что «Эвалар» использует в производстве Нефростена более современные и технологичные вспомогательные компоненты. К примеру, вместо сахарной оболочки таблетка Нефростена имеет пленочное покрытие на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Современные пленочные технологии оказывают меньшее воздействие на активные вещества при формировании таблетки, позволяют заменить устаревшие вспомогательные компоненты на современные, более инертные и безопасные.

Сила растений и высоких технологий

— Наконец, мы с вами вплотную подошли к вопросу технологий. В 2019 году «Эвалар» запустил новый производственный комплекс по выпуску лекарственных средств. Именно здесь выпускают Нефростен и другие лекарственные препараты под брендом «Эвалар» по стандарту качества GMP. Каждый гость, которому довелось посетить завод, обращает внимание на инновационное оборудование, системы контроля качества и безопасности продукции, мощный лабораторный комплекс — полноценный научно-исследовательский институт. Все как на лучших европейских заводах.

— Действительно, на производстве «Эвалар» установлено новейшее высокоавтоматизированное оборудование от лидирующих производителей — Uhlmann, Bosch, Korsch, RUSSEL, Servolift и др. Оно позволяет сохранить первозданную силу природных ингредиентов. А некоторые технологии и вовсе уникальны для российского фармацевтического рынка. В их числе, например, швейцарская установка для паровой стерилизации растительного сырья.

В соответствии с требованиями международного стандарта GMP, каждый продукт «Эвалар» проходит многоступенчатый контроль качества на каждом этапе жизненного цикла. На заводе установлены современные системы воздухообмена как в операционной, автоматизированные системы контроля температуры, влажности и микробиологической чистоты.

Клинически доказанная эффективность

— Еще раз вернемся к доказательной базе. Как проводились клинические исследования лекарственного средства Нефростен для регистрации как полного аналога немецкого препарата? Проводилось ли сравнительное исследование эффективности и безопасности Нефростена и оригинального лекарства?

— Да, было проведено открытое проспективное сравнительное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности лекарственного средства Нефростен и немецкого препарата у взрослых пациенток с инфекциями нижних мочевых путей в амбулаторной практике. Исследование проводилось на базе 12 клинических центров, в том числе таких крупных, как Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Национальный медико-хирургический Центр имени Н. И. Пирогова, НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н. А. Лопаткина — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии, Ярославский государственный медицинский университет, Городской гериатрический медико-социальный центр в г. Санкт-Петербург.

В исследование были включены женщины в возрасте от 18 до 60 лет с тремя подтвержденными эпизодами неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей (включая текущий эпизод) в течение последних 12 месяцев или двумя эпизодами за последние 6 месяцев и рецидивом инфекции к моменту начала исследования. Пациентки были рандомизированы в две группы по 102 человека. Больные из первой группы принимали Нефростен по 2 таблетки 3 раза в день в течение 3‑х месяцев, а из второй группы — препарат сравнения, европейский оригинальный препарат, по 2 драже 3 раза в день тоже 3 месяца [2].

— Какие результаты были получены в ходе сравнительного многоцентрового исследования лекарственного средства Нефростен?

— Лекарственный препарат Нефростен и препарат сравнения показали соизмеримую эффективность в лечении и профилактике рецидивирующей ИМП в составе комплексной терапии. Доля пациентов с зарегистрированной ремиссией заболевания в обеих группах терапии была одинаковой — 96,1 %. Длительность безрецидивного периода также была равной и составляла 3,27 месяца. При этом Нефростен и препарат сравнения были сопоставимы не только по эффективности, но и по профилю безопасности [2]. Благодаря результатам проведенного исследования, лекарственное средство Нефростен было включено в Перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов [6].

Лучше эффективный и доступный

— И последний вопрос. Так что же выбрать врачу и пациенту: дорогой оригинальный препарат или российское лекарство — аналог, более доступный для бюджета каждой российской семьи?

— Мы уже говорили выше, что оба лекарства терапевтически эквивалентны, то есть идентичны по эффективности и безопасности. Это доказано клинически. Однако следует отметить, что применение лекарственного средства Нефростен экономически целесообразнее ввиду более низкой стоимости курса терапии [2, 7]. И это тоже важно. Я считаю, что когда и у врача, и у пациента есть выбор и возможность получить доступное по цене лекарство с терапевтической эффективностью, идентичной западным аналогам — это большое достижение для российской медицины.