Роль отдельных нейронутриентов в оптимизации алиментарной терапии неврологических пациентов

С середины ХХ века известно, что головной мозг потребляет значительную часть энергоресурсов всего организма: четверть всей глюкозы и ⅕ всего кислорода в случае выс-шего примата [1]. Это вдохновило Уильяма Леви и Роберта Бакстера из Массачусетского технологического института (США) на проведение теоретического анализа энергетической эффективности кодирования информации в биологических нейронных сетях [2]. Поскольку энергопотребление мозга велико, ему выгодно иметь такие нейроны, которые работают наиболее эффективно – передают только полезную информацию и затрачивают при этом минимум энергии.

Мозг является наиболее сложным органом в организме человека с высоким и посто-янным спросом на вводимые вещества. Оптимальное питание имеет важное значение для полноценного функционирования мозга не только из-за поступления энергии, но также из-за адекватного поступления макронутриентов и микроэлементов для синтеза нейротранс-миттеров и белковых компонентов. Витамины, минералы и другие компоненты рациона также составляют так называемые нейронутриенты [3–7].

Особенность микронутриентов состоит в том, что их дефицит вызывает изменения в наиболее тонкой и существенной для жизни человека сфере, сфере когнитивных функций, которые включают память, внимание, способность к сосредоточению и обучению, эмоцио-нальную сферу и др. Эти нарушения могут быть малозаметны на ранних этапах развития, но могут приводить к долговременным неблагоприятным последствиям в работе ЦНС, что мо-жет сопровождаться снижением способности к обучению, поведенческими нарушениями и в конечном итоге снижением качества жизни человека.

Подавляющее большинство синапсов (около 99%) у человека являются химическими. Передача информации в химических синапсах происходит при помощи нейротрансмитте-ров. В настоящее время известно о существовании большого числа нейротрансмиттеров, опосредующих взаимодействие нейронов. Нейротрансмиттеры подразделяются на две большие группы: нейромедиаторы (глутамат, ГАМК, ацетилхолин и др.) и нейромодуляторы (норадреналин, дофамин, серотонин и др.). Нейромедиаторы – это биологически активные химические вещества, вырабатываемые нервными клетками. Именно благодаря им проис-ходит передача электрохимического импульса от нервной клетки через синаптическое про-странство между нейронами и, в свою очередь, от нейронов к другим клеткам, тканям и ор-ганам.По классификации среди нейромедиаторов различают аминокислоты, пептиды и моноами-ны. По своим функциям делятся на возбуждающие и тормозные.

По классификации среди нейромедиаторов различают аминокислоты, пептиды и моноамины. По своим функциям делятся на возбуждающие и тормозные.

Аминокислота ГАМК, или гамма-аминомасляная кислота, и глицин являются основными медиаторами, опосредующими торможение в ЦНС вследствие выраженной гиперполяриза-ции постсинаптических клеток, обусловленной входом отрицательно заряженных ионов хлора внутрь клетки. Широко представленные на пресинаптических терминалях ГАМК-рецепторы выступают в качестве гетерорецепторов, контролирующих высвобождение ме-диатора из дофамин-, норадреналин-, серотонин- и глутаматергических нейронов. Актива-ция ГАМК-рецепторов миндалины снимает состояние тревоги, а снижение их количества или блокада вызывает развитие судорожных состояний, наблюдаемых при эпилепсии. Не исключена роль ГАМК-ергической системы мозга в процессах долговременной памяти и развитии некоторых нейродегенеративных заболеваний [8–10].

Аминокислота является участником нейромедиаторных и метаболических процессов головного мозга. Установлено, что ГАМК с трудом преодолевает гематоэнцефалический ба-рьер, и к головному мозгу она транспортируется с помощью мембранных транспортеров, действующих в различных участках мозга при различных физиологических условиях. Транспортеры плазматической мембраны приводятся в действие электрохимическим гради-ентом для натрия, который образуется Na+/K+-ATФ-азой.

ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную актив-ность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в го-ловном мозге. Метаболизм ГАМК – изменчивый параметр, регуляция которого обеспечива-ет синаптическую пластичность в интернейронах гиппокампа, неокортекса и гипоталамуса [11].

Образуется ГАМК путем декарбоксилирования L-глутаминовой кислоты и утилизи-руется в ходе реакции переаминирования с альфа-кетоглутаровой кислотой. Глутаматдекар-боксилаза и ГАМК-трансаминаза являются пиридоксалевыми ферментами. Это происходит путем декарбоксилирования по следующей реакции:

HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2.

Совокупность реакций образования и утилизации ГАМК в мозговой ткани известна как ГАМК-шунт. Выход энергии в ходе реакций ГАМК-шунта на один АТФ меньше, однако скорость перехода альфа-кетоглутаровой кислоты в янтарную выше, чем в комплексе реак-ций с участием сукцинил-КоА.

Наибольшее количество ГАМК обнаружено в черной субстанции, бледном шаре и гипоталамусе. По содержанию в различных отделах ЦНС ГАМК во много раз превышает другие нейромедиаторы. В гипоталамусе содержание ГАМК составляет 600 мкг/г.

Кроме постсинаптического торможения ГАМК принимает участие в пресинаптиче-ском торможении, уменьшая секрецию ацетилхолина из пресинаптической мембраны. Наряду с этим из-за сходства химического строения с ацетилхолином ГАМК может вступать с ним в конкуренцию за рецепторные участки на постсинаптической мембране.

Установлена роль ГАМК в миграции вновь генерированных нервных клеток-предшественников к месту «назначения». Тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. Было показано, что в период созревания головного мозга ГАМК оказывает хемотаксические эффекты по кальций-зависимому механизму, управляя миграцией вновь генерированных эмбриональных нейронов из вентрикулярной зоны в кортикальную пла-стинку [12]. В нервной системе ГАМК-ергические нейроны возбуждают клетки, тем самым меняют проницаемость мембраны для ионов хлора. В незрелых нервных клетках концен-трация ионов хлора будет выше, чем в окружающей среде, в результате чего стимуляция ре-цепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки с последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает глутаматная система мозга, ГАМК приобретает роль тор-мозного нейромедиатора [13]. В зависимости от степени развития нейронов изменяется ме-ханизм развития деполяризации под влиянием ГАМК. Одна из причин развития деполяри-зации мембраны – повышение внутриклеточной проницаемости для [Ca2+] под влиянием ГАМК как у эмбриональных клеток [14], так и в ранний постнатальный период [15].

ГАМК поддерживает нейрональную возбудимость посредством активации ГАМК-рецепторов [16], которая приводит как к выходу [Cl-] из нейрона (обеспечивая мембранную деполяризацию), так и к активации потенциал зависимых Ca2+ каналов и повышению [Ca2+] [17, 18]. Несмотря на то что способность в незрелых нейронах повышать [Ca2+] раньше приписывалась только глутамату, было доказано, что в большей степени эта способ-ность присуща ГАМК [19]. Кроме того, ГАМК обладает способностью к новому, противо-положному тормозному влиянию, эффекту – деполяризации нейронов за счет длительного (более недели) увеличения концентрации [Ca2+] в поврежденных клетках [20].

В регуляторных механизмах окислительных процессов нервных клеток значение имеет не общее содержание ГАМК в мозге, а ее распределение во внутри- и внеклеточном пространстве. Следовательно, ГАМК может выполнять функцию передатчика сигнала в нейрон-нейроглиальной системе.

Ряд производных соединений от ГАМК стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формирова-нию памяти и ускорению восстановительных процессов после различных поражений мозга. Основная функция ГАМК как ингибирующего нейромедиатора – блокирование или подав-ление определенных нервных импульсов. Под его воздействием снижается активность нервной системы и развивается успокаивающий эффект. Происходит снижение или устра-нение чувства беспокойства, тревоги, страха. Тормозящее действие позволяет предупредить судорожные припадки.

Для коррекции состояния ГАМК-дефицита используется витамин В6. Он обеспечивает протекание многих реакций (цикла Кребса), в процессе которых углеводы перерабатывают-ся в АТФ. В ходе реакций декарбоксилирования происходит образование ГАМК из глута-миновой кислоты и серотонина из триптофана. А ГАМК и серотонин, в свою очередь, яв-ляются основными тормозными медиаторами в центральной нервной системе. Таким обра-зом пиридоксин регулирует возбудимость центральной нервной системы, не позволяя ей чрезмерно усиливаться. Благодаря этому при дефиците витамина В6 появляются признаки чрезмерного возбуждения ЦНС, такие как склонность к судорогам, экзальтации и т. д.

Подавляя активность нервной системы, гамма-аминомасляная кислота облегчает про-цесс засыпания, устраняет умственное перенапряжение, создает внутреннее спокойствие и умиротворение. ГАМК регулирует и поддерживает нормальный мышечный тонус.

Дефицит ГАМК вызывает расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, в том числе алкоголя и снотворных средств. Если не хватает ГАМК, то синапсы недостаточно активны и возникает дисбаланс возбуждения и торможения. В легком случае возникает повышенная тревожность, импульсивность, в более тяжелом – бессонница. У де-тей наблюдается синдром дефицита внимания и гиперактивности: не хватает внимания и слишком много двигательных реакций [21, 22]. ГАМК способна бороться с чрезмерной ак-тивностью и создавать условия для поддержания баланса в головном мозге. Кроме того, аминокислота оказывает положительное влияние на качество сна, способствуя быстрому за-сыпанию. Также ГАМК улучшает усвояемость глюкозы мозгом и процесс кровообращения в его тканях.

Стоит отметить, что ГАМК имеет большое значение в питании для спортсменов, так как с помощью нее усиливается выработка белка и замедляется его распад, уменьшается со-держание жировой и увеличивается количество мышечной ткани организма.

Глицин – это простейшая алифатическая аминокислота, единственная протеиноген-ная аминокислота, не имеющая оптических изомеров. Получают аминоуксусную кислоту при химической реакции аммиака и хлоруксусной кислоты.

CH3COOH + Cl2 + (катализатор) → CH2ClCOOH + HCl; CH2ClCOOH + 2NH3 → NH2—CH2COOH + NH4Cl

Более того, и для синтеза глицина в организме человека клетке не требуется прила-гать значительных усилий ввиду относительной простоты химической организации его мо-лекул [23].Глицин входит в состав большинства растительных и животных белков. В организме гли-цин играет незаменимую роль в синтезах белков, пуриновых нуклеотидов, гема гемоглоби-на, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др. Легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т. ч. в головной мозг, метаболизируется до воды и углекислого газа и не накапливается в тканях.

Более 70 плацебо-контролируемых клинических испытаний с соединениями модуляторного участка глицина (включая глицин, D-серин, D-циклосерин и бензоат натрия), часто назнача-емыми в качестве дополнения к нейролептикам, показали непостоянное и в лучшем случае умеренное улучшение негативных симптомов или когнитивных областей. Такие противоре-чивые результаты могут быть связаны с колоколообразным эффектом доза-ответ; десенсиби-лизация при длительном введении агонистов глицина или мускариновое действие нейро-лептиков, препятствующее любому улучшению когнитивных функций, или изменение фар-макологического эффекта используемых агонистов глицина, частичных агонистов и инги-биторов GlyT1. Для сравнения: другой недавний метаанализ показал, что модуляторы NMDA (глицин и D-серин) более эффективны, чем амисульпирид, рисперидон и оланзапин, в уменьшении негативных симптомов у подростков с клинически высоким риском развития психоза. Таким образом, такие препараты могут иметь потенциальное применение для предотвращения перехода субъектов сверхвысокого риска в полномасштабный психоз и ши-зофрению. Они также требуют дальнейшего изучения в качестве лечения расстройств аути-стического спектра [24].

Глицин также является нейромедиатором тормозного типа действия, необходимым для реа-лизации эффектов глутамата. У него наблюдается способность блокировать многие инфор-мационные потоки. Также глицин является пищевой аминокислотой, входящей в состав белков. Как составная часть белка, он был идентифицирован еще в начале XIX века.

Рецепторы глицина расположены на многих участках головного и спинного мозга. Обна-ружена совместная локализация глицина с ГАМК в нейронах спинного мозга и мозжечка. Установлено, что глицин дополняет активность ГАМК в спинном мозге и стволовых струк-турах, обеспечивает торможение мотонейронов, предотвращая их избыточное возбуждение [25]. Глициновые нейроны – интернейроны моторных ядер (в спинном мозгу – клетки Рен-шоу). Активация этих нейронов происходит через коллатерали отходящих от аксонов мото-нейронов. По этой причине его часто назначают при повышенном тонусе мышц. Еще одним примером необходимости организма в глицине является то, что он входит в состав опиоид-ных пептидов: 2 молекулы глицина следуют за тирозином в структуре энкефалинов [26].

Глицин является вспомогательным медиатором, передающим тормозное влияние в синапсах [26]. Исключительная роль синапсов в передаче тормозных влияний в цепи нейронов позво-ляет рассматривать эти структуры в качестве основополагающих единиц нервной системы. Знание особенностей работы синапсов, процессов торможения и синаптической задержки позволяет выстраивать соответствующую терапевтическую стратегию для минимизации нежелательных реакций при использовании глицина. Поэтому его назначают в различных дозировках, определяемых возрастом пациента, видом и степенью его заболевания [27, 28]. Обладает глицин и ГАМК-ергическим, α1-адреноблокирующим, антиоксидантным и анти-токсическим действием, за счет чего наблюдается улучшение мозгового кровотока иобщестимулирующее влияние на организм. Благодаря тому, что медиатор нормализует и ак-тивирует процессы защитного торможения в ЦНС и регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, проявляется нейрометаболическое, антиоксидантное, нейропротек-тивное действие глицина [29]. Регуляция деятельности NMDA-рецепторов позволяет гли-цину уменьшать выраженность таких процессов при шизофрении и эпилепсии.

Показано, что глицин обладает свойствами цитопротектора в условиях гентамицинового повреждения почек у крыс. Его применение предупреждает почечную недостаточность, предотвращает развитие окислительного стресса и снижение активности антиоксидантных ферментов [30, 31].

Глицин уменьшает психоэмоциональное напряжение, агрессивность и конфликт-ность; улучшает социальную адаптацию и настроение, облегчает засыпание и нормализует сон; повышает умственную работоспособность; уменьшает выраженность вегетативно-сосудистых нарушений (в т. ч. и в климактерическом периоде) и общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме, токсическое действие этанола на ЦНС.

Таким образом, глицин – важнейший компонент антиноцицептивной и опиоидэргической стресс-лимитирующей систем. Достаточное поступление глицина с пищей либо его прием в качестве БАД способны обеспечить поддержание нормальной работы синапса – залог обес-печения тормозных влияний на нейроны, регуляции притока информации в ЦНС, выполне-ния сложных функций, участия в процессах образования памяти, обучения, рефлекторных реакций, пластичности мозга и адаптации.

Тирозин (α-амино-β-(n-гидроксифенил) пропионовая кислота) – ароматическая альфа-аминокислота. Существует в двух оптически изомерных формах – L и D и в виде рацемата (DL). По строению соединение отличается от фенилаланина наличием фенольной гидрок-сильной группы в пара-положении бензольного кольца.

Тирозин – условно-незаменимая аминокислота, является предшественником нейромедиато-ров норадреналина и дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтирони-на, пигментов. Тирозин необходим для нормальной работы надпочечников, щитовидной железы и гипофиза, создания эритроцитов и лейкоцитов, синтеза меланина, пигмента кожи и волос [27].

В дофаминергических клетках головного мозга тирозин превращается в L-ДОФА с помо-щью фермента тирозингидроксилазы. Это фермент, ограничивающий скорость, участвую-щий в синтезе нейромедиатора дофамина. После высвобождения и взаимодействия с рецеп-торами оставшийся дофамин подвергается активному обратному захвату в нервное оконча-ние. Уровень дофамина в нервных окончаниях регулируется МАО (разрушающей дофамин) и тирозингидроксилазой. Дофамин, регулирует давление крови и мочеиспускание, а также участвует в первом этапе синтеза норэпинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адренали-на) при гидроксилировании дофамин-бета-гидроксилазой. Также из тирозина в организме синтезируются ряд важных веществ: тирамин и 3,4-дигидроксифенилаланин (предшествен-ники катехоламинов), а также дийодтирозин, из которого образуется гормон тироксин.

Благодаря способности тирозина влиять на уровни нейротрансмиттеров в периферической или центральной нервной системе он улучшает интеллектуальные функции, оказывает стресс-протекторное, антидепрессантное и психостимулирующее, антиаллергическое дей-ствие. Также тирозин регулирует функции щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, нормализует пониженное артериальное давление, подавляет аппетит, способствует миними-зации жировых отложений [32].

При дефиците этой аминокислоты у человека может наблюдаться пониженное арте-риальное давление и температура тела, неконтролируемый набор массы тела, синдром бес-покойных ног [33]. При заболеваниях почек синтез тирозина в организме может резко осла-биться, поэтому в этом случае его необходимо обязательно дотировать [34]. Недостаток ти-розина приводит к дефициту норадреналина, что, в свою очередь, приводит к депрессии. При хронической депрессии, для которой не существует общепринятых методов лечения, потребление 100 мг тирозина в день приводит к существенному улучшению [35].

Низкое содержание тирозина в плазме связано с гипотиреозом. Больной может испытывать вялость и сонливость, быстро уставать. У людей, страдающих хроническим дефицитом ти-розина, могут появиться тяжелые умственные и физические нарушения [36].

Поэтому тирозин рекомендуется для нормализации работы щитовидной железы, для снятия стресса, головных болей, нервных расстройств. Тирозин подавляет аппетит, способствует уменьшению отложения жиров, способствует выработке меланина и улучшает функции надпочечников, щитовидной железы и гипофиза.

Тирозин также необходим в следующих ситуациях: психоэмоциональный стресс, потреб-ность в психостимулирующем эффекте, состояния вялости и усталости, мигрень, болезнь Паркинсона, состояния гиперактивности с дефицитом внимания, гипотония, аллергические состояния, реабилитация при кокаиновой зависимости и алкоголизме и др. [37, 38].

Холин. Холин является четвертичным аммониевым соединением с химической формулой (2-гидроксиэтил-)-триметиламмоний.

В физиологических условиях холин содержится в клетках, тканях и биологических жидко-стях организма в основном в ковалентно связанной форме, в составе фосфолипидов (напри-мер, в составе эфиров фосфатидилхолина), в составе липопротеидов очень низкой плотно-сти (ЛПОНП), в составе цитозин-дифосфат-холина (ЦДФ-холина) и др. [39].

Холин и его производные выполняют в организме человека множество физиологических функций:

1) холин является предшественником фосфатидилхолина и сфингомиелина, входящих в со-став большинства клеточных мембран организма человека. В клетках различных тканей и органов человека в среднем 40–50% от общего содержания фосфолипидов в их мембранах составляют именно эфиры фосфатидилхолина с различными жирными кислотами. В чело-веческом мозге этот процент еще выше и достигает 60% [40];

2) холин является источником для синтеза некоторых сигнальных молекул и нейротранс-миттера ацетилхолина. Холин-содержащие фосфолипиды образуют вместе с эфирами холе-стерина так называемые липидные рафты, которые создают на поверхности клеток и кле-точных органелл подходящие условия (активные центры или домены) для размещения кле-точных рецепторов или ферментов, играющих роль в каскадах внутриклеточной передачи сигнала [41]:

3) холин необходим для трансметилирования глицина и образования из него триметилглицина (бетаина):

Бетаин является важным регулятором внутриклеточного осмотического давления (осморе-гулятором) и важным донором свободных метильных радикалов. В этом качестве холин и образующийся при его участии бетаин необходимы для нормальной работы так называемого одноуглеродного цикла, для превращения вредного и токсичного гомоцистеина в метионин и затем в S-аденозил-метионин (SAMe), в свою очередь, являющийся универсальным доно-ром метильных радикалов во многих других биохимических реакциях [42]. В свою очередь, нормальная работа «одноуглеродного цикла» и достаточное присутствие S-аденозил-метионина нужны для нормальной работы фолатного цикла и для образования биологиче-ски активной восстановленной и метилированной формы фолата (витамина B9 ) – метилен-тетрагидрофолата (МТФ), а также для образования биологически активной метилированной, коферментной формы витамина B12 – метилкобаламина [43].

Между тем витамин B9 (фолаты) и витамин B12 в его коферментной форме (метилкобала-мин или кобамамид), в свою очередь, критически необходимы и для обеспечения нормаль-ного процесса репарации ДНК, и для обеспечения нормального деления клеток (на этом ос-новано антимитотическое, цитостатическое действие антиметаболита фолатов – метотрекса-та), и для обеспечения биосинтеза моноаминов, и для протекания ряда других ферментатив-ных реакций, включая митохондриальное дыхание, окислительно-восстановительные реак-ции [44].

Одна из важнейших физиологических ролей холина и заключается в биосинтезе ацетилхо-лина (АцХ) – одного из важнейших, наряду с моноаминами (норадреналином, дофамином и серотонином), нейромедиаторов в центральной и периферической нервных системах, един-ственного передатчика сигналов в нервно-мышечной пластинке, и одного из важнейших, наряду с катехоламинами (адреналином, норадреналином и дофамином), гормонов мозгово-го слоя надпочечников [45].

Ацетилхолин – сложный эфир холина и уксусной кислоты.

Широко представлен в различных отделах ЦНС, особенно в базальных ганглиях, таламусе и сером веществе больших полушарий головного мозга, где его содержание в несколько раз превышает содержание в белом веществе больших полушарий головного мозга. Наименьшее количество АцХ содержится в мозжечке. Свободный АцХ находится во внеклеточном про-странстве, лабильно связанный – в цитоплазме, а прочно связанный – в синаптических ве-зикулах, роль которых заключается в синтезе, хранении и секреции АцХ.

В ЦНС ацетилхолин вовлечен в контроль двигательной активности и процессов, связанных с обучением и памятью. Дисфункция холинергической системы наблюдается при нейроде-генеративных заболеваниях, в частности при болезни Альцгеймера. При этом уменьшается активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в нейронах коры больших полушарий, гиппокапма и миндалины, снижается биосинтез АцХ и обратный захват холина, отмечается разрушение холинергических нейронов базальных ядер и уменьшение количества н-холинорецепторов в нейронах гиппокампа.

В ходе развития болезни Паркинсона отмечается гиперактивность нейронов полосатого те-ла, как следствие – снижение активности дофаминергических структур среднего мозга, а при хорее Гентингтона, напротив, потеря нейронов corpus striatum.

Для синтеза медиатора ацетилхолина нервная ткань получает холин извне, поскольку в моз-ге практически не синтезируется и поступает туда из крови через гематоэнцефалический ба-рьер. При этом часть холина используется для синтеза лецитина и убихинона [46]:

Внутриклеточное содержание холина в ткани мозга составляет более 50%, остальная его часть захватывается терминалями из синаптической щели после гидролиза и используется повторно. Захваченный холинергическими терминалями холин (60–70%) сразу превращает-ся в ацетилхолин. Расщепление АцХ происходит под действием АХЭ. АХЭ является ти-пичным ферментом нейронов, локализованным в синаптических мембранах, где инактиви-рует «отработанный» АцХ [47].

Таким образом, холин положительно влияет на нервную систему, оказывая антидепрессант-ное действие: в процессе обмена веществ из холина получаются волокна со способностью передавать нервные импульсы. В нужное время механизмы срабатывают, и образуются гор-моны, положительно влияющие на работоспособность мозга и общее состояние человека. Холин играет большую роль в нормальном функционировании нервной системы. Он участ-вует в образовании защитной миелиновой оболочки нервов. Присутствие холина в орга-низме предохраняет от разрушения миелинового слоя, от повреждения нервных клеток [48–51].

Витамин B6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) участвует в метаболизме аминокислот, углеводов и жиров, необходим для нормального кроветворения, функциони-рования ЦНС и периферической нервной системы. Витамин B6 обеспечивает синаптиче-скую передачу, процессы возбуждения/торможения в ЦНС, участвует в транспорте сфинго-зина, входящего в состав оболочки нервов, и в синтезе катехоламинов.

Пиридоксаль-5’-фосфат (P-5-Р) – биологически активная форма витамина B6, которая яв-ляется кофактором около 80 P-5-P-зависимых ферментов, вовлеченных в метаболизм угле-водов, аминокислот, гема- и нейротрансмиттеров.

Систематический анализ биологической роли этих ферментов позволил установить следу-ющие механизмы действия витамина B6 на организм:

1. Энергетический метаболизм клетки и синтез АТФ (ответ на гипоксию, катаболизм гликогена и глюконеогенез, митохондриальный матрикс, метаболизм 2-оксоглутарата, мета-болизм глиоксилата, биосинтез пирувата).
2. Метаболизм аминокислот (цистеин, фенилаланин, аланин, аспартат, серин, глутамат, триптофан, лизин), включая активность трансаминаз.
3. Структура и функция нейронов (биосинтез сфинголипидов, миелина, ГАМК).
4. Гомеостаз синергических витамину B6 микронутриентов (таких как магний, тетра-гидрофолат, гем, селен, НАДФ, молибдоптерин) [52].

Экспериментальные и клинические исследования подтверждают суммированные выше результаты протеомного анализа. P-5-P-зависимые ферменты пиридоксалькиназа, P-5-P-оксидаза и ряд P-5-P-фосфатаз необходимы для метаболизации поступающего с пищей ви-тамина B6, и врожденные дефекты в соответствующих генах вызывают недостаточность P-5-P в нейронах. Внутриклеточный дефицит P-5-P увеличивает возбудимость клеток Пурки-нье мозжечка [53] и участвует в формировании неонатальной эпилептической энцефалопа-тии. Это заболевание не реагирует на обычные противоэпилептические препараты, но зача-стую эффективно лечится P-5-P, пиридоксином и другими витамерами B6 в соответствую-щих дозировках [54].

Дефицит витамина B6 связан с существенными нарушениями метаболизма амино-кислот в ЦНС. У пациентов с витамин-B6-зависимой эпилепсией отмечаются сниженные концентрации серина и глицина в головном мозге [55]. Дефицит витамина B6 ассоциирован с центральными нарушениями проведения возбуждающих импульсов, обусловленными нарушениями обмена аспартата и глутамата [56]. Наследственная гомоцистинурия также связана с дефицитом витамина B6 (B6-зависимая форма). При раннем выявлении этого забо-левания и своевременной коррекции P-5-P в высоких (терапевтических) дозах можно избе-жать развития тяжелых неврологических и сосудистых осложнений. Применение высоких доз витамина В6 значительно облегчает симптомы дистонии конечностей и улучшает по-ходку у таких пациентов [57].

Экспериментальное исследование, проводимое на мышах с созданием рациона пита-ния с низким содержанием витаминов B1, В6 и B9 и высокой концентрацией метионина вызывала нейродегенеративные изменения и последующую потерю кратковременной памя-ти у грызунов. Нарушение мозгового кровообращения на фоне такой диеты происходило вследствие микроваскулярной утечки из-за повышенной проницаемости пиальных сосудов мягкой мозговой оболочки и снижения экспрессии эндотелиального кадхерина сосудов на фоне снижения активности нейрональной NO- синтетазы [58].

Еще одно исследование in vivo на крысах установило, что пренатальное развитие нейронов при дефиците витамина B6 связано с уменьшением общего количества нормаль-ных нейронов в неокортексе и с увеличением процента сморщенных нейронов (700–1500% от контроля). Недостаток витамина B6 приводил к снижению количества дендритов более высокой иерархии и синапсов с более низкой плотностью в неокортексе, а также нарушени-ям организации клеток Пуркинье в мозжечке и уменьшению количества миелинизирован-ных аксонов [59].

Экспериментальная модель ишемии на фоне недостаточного поступления витамина B6 с пищей стимулировала снижение концентрации нейротрофического фактора головного мозга BDNF, количество делящихся нейронов и нейробластов. При этом одновременно уве-личивался уровень гомоцистеина, показатели окислительного стресса и степень поврежде-ния нейронов [60].

При недостатке пиридоксина возникает дистальная симметричная, преимущественно сенсорная, полиневропатия, проявляющаяся ощущением онемения и парестезиями [61]. Так, в исследовании M. Eckert, P. Schejbal отмечено значительное уменьшение интенсивности боли и парестезий на фоне лечения комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными по-линевропатиями, невралгиями, радикулопатиями и мононевропатиями [62].

Пиридоксин улучшает когнитивные функции мозга [63]. В исследовании Оксфорд-ского университета показано, что применение высоких доз витамина В6, В12 и В9 способ-ствовало снижению скорости деменции у пожилых людей с легкими признаками когнитив-ных нарушений [64].

Как уже было выше сказано, витамин В6 необходим для синтеза нейротрансмиттеров – серотонина и норадреналина. Существует зависимость между депрессивными состояния-ми, раздражительностью и недостатком витамина В6. Поэтому применение пиридоксина повышает устойчивость к депрессивным состояниям, повышает концентрацию и внимание [65]. Дефицит пиридоксина снижает уровень серотонина, который поддерживает стабиль-ность в настроении. При сильном стрессе организм запускает выработку гормонов стресса надпочечниками, которые способствуют интенсивному белковому обмену, чтобы бороться со стрессовыми факторами. В таком состоянии расходы пиридоксина увеличиваются в разы. Поэтому необходимо употреблять витамин В6 людям, подверженным высокому нервному напряжению [66].

Поскольку пиридоксин не накапливается в организме, то он должен поступать с пи-щей постоянно. Особенно уязвимыми становятся любители всевозможных диет: пиридок-син быстро расходуется, а поступает его очень мало. Однако применение витаминов группы В является патогенетически обоснованным и при отсутствии их дефицита в связи с тем, что в виде своих коферментов они принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы. В этой связи витамины группы В часто называют нейротрофическими или нейротропными витаминами.

Магний-L-треонат

Магний является вторым после калия наиболее распространенным внутриклеточным катионом. По словам известного австралийского нейрофизиолога Роберта Винка, разработка современных неинвазивных методик измерения концентрации свободного внутриклеточно-го магния, а также выяснение его ключевой роли в регуляции рецепторов нейротрансмитте-ров открыли «новую эру магния в нейронауке» [67]. Большое количество обсервационных исследований подтверждает значительную распространенность магниевого дефицита при многих психоневрологических нарушениях, в том числе инсульте, депрессивных и тревож-ных расстройствах, судорожных синдромах, синдроме вегетативной дисфункции и синдро-ме хронической усталости, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, острой травме го-ловного мозга, мигрени, инсомнии, алкогольной и наркотической интоксикации [68–70]. Предполагают, что дефицит магния часто выступает в качестве одного из этиологических факторов неврологической патологии и усугубляется по мере ее прогрессирования. Будучи задействованным в активном трансмембранном транспорте ионов (Ca2+, Na+, K+), в регу-ляции синтеза и опосредовании эффектов нейротрансмиттеров (ГАМК, глицина, серотони-на, допамина, субстанции Р, сигнальных G-белков), магний влияет на процессы возбужде-ния и торможения в ЦНС, межнейрональной и нервно-мышечной передачи, регулирует си-лу мышечного сокращения [71].

Одним из ключевых механизмов является его способность блокировать ионные каналы NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат-рецепторы) [72, 73]. Деполяризация постсинаптической мембраны нейрона в условиях взаимодействия глутама-та с NMDA-рецептором «выталкивает» ионы Mg2+ из канала, открывая доступ в клетку ионам Ca2+, активирующим кальмодулин-протеинкиназу II (CaMK-II) с последующим фос-форилированием ряда нейрональных белков. Этот процесс лежит в основе реализации си-наптической пластичности – способности нейронов ЦНС адаптироваться к физиологиче-ским и патологическим воздействиям с помощью регуляции интенсивности транссинапти-ческой передачи: синаптическая пластичность определенных зон головного мозга (гиппо-кампа, коры больших полушарий, миндалины и стриатума) является основой процессов па-мяти и обучения [74, 75].

В то же время гиперактивация синаптических и экстрасинаптических NMDA-рецепторов в условиях дефицита магния может приводить к катастрофическому увеличению интранейро-нальной концентрации Ca2+, стимулирующего активность протеаз, протеинкиназ, NO-синтаз, кальциневрина и эндонуклеаз, нарушение синтеза АТФ. Тем самым внеклеточный дефицит Mg2+ участвует в развитии эксайтотоксичности – одного из механизмов некроти-ческой или апоптотической нейрональной смерти при различных патологических состояни-ях, в том числе при ишемии, травмах головного мозга, нейродегенеративных заболеваниях [76, 77]. К основным составляющим плейотропного нейропротекторного действия магния причисляют такие эффекты [78, 79].

Большинство форм магния не работают как ноотропная биодобавка, потому что они не мо-гут легко преодолеть гематоэнцефалический барьер. Очень часто в литературных источни-ках можно встретить название магний-L-треоната как «нейромагний». Разработанный уче-ными из Массачусетского института Технологии в 2010 году магний-L-треонат рекоменду-ется для ноотропного использования и является отличным дополнением к любой ноотроп-ной комбинации ингредиентов. Магний-L-треонат (MgT) – это магниевая соль треоновой кислоты (C8H14MgO10), которая представляет собой запатентованное соединение. Химическим субстратом выступает L-треоновая кислота, которая является метаболитом витамина С. В формуле есть 2 молекулы L-треоновой кислоты, необходимые для связывания одной мо-лекулы магния (Mg), и таким образом, добавка содержит преумущественно L-треоновую кислоту (хотя это также справедливо и в случае с другими минеральными добавками, таки-ми как цитрат магния, где много лимонной кислоты).

Содержание Mg в веществе незначи-тельное – около 3% – по количеству атомов, но треонат имеет высокие показатели биодо-ступности. По сравнению с другими формами добавок магния магния L-threonate абсорбируется быстрее. Его способность увеличивать уровень магния в головном мозге связана с молекулой L-треоновой кислоты, которая улучшает поглощение витамина С в тканях и мо-жет проходить через гематоэнцефалический барьер, чтобы доставить магний в мозг. Сочета-ние такого транспортного механизма, обладающего ноотропными свойствами, и самого магния обеспечивает такой высокий положительный эффект [80].

В нейрофармакологической статье 2016 года Sun et al. приводятся убедительные доказатель-ства о высокой биодоступности L-треоната магния. В частности, в этой статье показано, что пероральное введение L-треоната магния с питьевой водой увеличивает уровни треоната в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о хорошем всасывании соединения. Кроме того, в этой статье было продемонстрировано, что L-треонат эффективен для увеличения интранейронного магния [81].

Прием магния-L-треоната (magnesium-L-threonate, MgT) приводит к значительному увеличе-нию концентрации магния в мозге, улучшает кратковременную и долговременную память молодых и старых крыс, а также повышает их способности к обучению. Исследователи сле-дили за изменениями в поведении животных, получавших магния треонат, и изучали влия-ние повышенных доз магния на мозг крыс на клеточном и молекулярном уровнях. Они по-казали, что улучшение памяти крыс связано с увеличением количества функциональных си-напсов, активации ключевых сигнальных молекул и более благоприятным протеканием кратко- и долговременных синаптических процессов, отвечающих за запоминание. Увели-чение количества магния в мозге с использованием магния (L-треонат магния) приводит к улучшению способностей к обучению, рабочей памяти, а также кратковременной и долго-временной памяти у крыс. Способность к завершению паттерна также улучшилась у старых крыс. Крысы, получавшие магния треонат, имели более высокую плотность синаптофизин-/синаптобревин-позитивных точек в субрегионах DG и CA1 гиппокампа, что коррелировало с улучшением памяти. Результирующая синаптическая реконфигурация позволила выбороч-но улучшить синаптическую передачу для импульсных входов. В сочетании с одновремен-ной активацией рецепторов NMDA, содержащих NR2B, и их последующей передачей сиг-налов, синаптическая пластичность, вызванная коррелированными входами, усиливалась. Результаты исследования показали, что увеличение содержания магния в головном мозге усиливает как краткосрочную синаптическую стимуляцию, так и долгосрочное потенциро-вание, а также улучшает функции обучения и памяти [69].

Исследование 2010 года покало, что, - группа крыс, получавшая, которой давали - магния треонат, лучше сохраняла - память о локализации спрятанного предмета - через 24 часа. У молодых и старых грызунов в контрольной группе поиск в лабиринте занял - в два раза больше времени, чем у крыс, получавшей магния треонат. - [80].

Также новые исследования доказали, что магния треонат может увеличивать нейрогенез у мышей, а значит, теоретически может положительно влиять на нейрогенез у человека [82].

Исследование, опубликованное в «Журнале болезни Альцгеймера» в 2016 году, отмечает положительный эффект, который магния треонат приносит при тревожности, расстройствах сна и когнитивной дисфункции у взрослых людей [83].

В одной из недавних работ Tarleton et al. (2017) продемонстрировали, что 6-недельный при-ем перорального препарата магния 126 пациентами с легкой или умеренной депрессией приводит к клинически значимому улучшению симптомов заболевания на 6 баллов по ре-зультатам PHQ-9 (Patient Depression Questionnaire-9), снижению на 4,5 балла выраженности проявлений генерализованных тревожных расстройств по шкале Generalized Anxiety Disorders-7, а полученный эффект сохраняется в течение 2 недель после окончания приема препарата [84]. Авторы отметили эффективность и хорошую переносимость магния, кото-рый в отличие от традиционных антидепрессантов не нуждался в проведении тщательного мониторинга токсичности.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование [85] проводилось в 3 отдельных учреждениях при участии пациентов в возрасте от 50 до 70 лет с задокументированными эпизодами проблем с памятью, расстройств сна и тревоги.

Исследование показало, что атрофия головного мозга является естественной частью старе-ния, но прием биодобавки L-треоната магния, известной как MMFS-01, в течение 12 недель улучшил и даже обратил вспять симптомы в экспериментальной группе [83].

Чтобы прийти к такому выводу, в этом исследовании проводилось тестирование когнитив-ных способностей на первом этапе, а через 6 недель было проведено последующее тестиро-вание. Затем в течение 12 недель исследуемым ежедневно выдавали дозу либо плацебо, либо 1500–2000 мг магния треоната в зависимости от массы тела. Когнитивные тесты повторя-лись с 6- и 12-недельными интервалами в следующих областях: исполнительная функция, рабочая память, внимание, эпизодическая память (способность вспомнить мимолетные события).

Надо отметить, что наиболее значимым результатом является то, что магния треонат не только улучшал показатели индивидуальных тестов познавательных способностей у пожи-лых людей с когнитивными нарушениями, но и служил для «омоложения» постаревшего мозга более чем на девять лет.

Результаты исследования показали 4 значимых эффекта от приема магния треоната:

1. Улучшение уровня магния в организме – через 12 недель в группе, принимавшей препарат, были отмечены: значительное увеличение концентрации магния в эритроцитах, что указывает на высокий уровень циркулирующего магния в организме; и значительный выход магния с мочой, показывающий поглощение большого количества магния.

2. Улучшение когнитивных способностей – показатели визуального внимания и пере-ключения между задачами (в некоторых случаях уже за 6 недель) выявили ускорение испол-нительной функции и когнитивной обработки. Общие показатели резко возросли на 6-й и 12-й неделе по сравнению с первоначальными и с группой плацебо.

3. Уменьшение колебаний когнитивных способностей – познавательные функции, ко-торые могут ухудшаться в некоторые дни, являются одним из признаков развития легкого когнитивного нарушения. Те, кто принимал плацебо, демонстрировали заметные колебания показателей, в то время как в группе магния треонат таких изменений не было выявлено [86].

Последние наблюдения были признаны критически важными из-за связи между потерей синаптической плотности, усыханием мозга и последующим снижением когнитивных спо-собностей [80].

В обзоре, опубликованном в 2013 году, исследователи из нескольких больниц и исследова-тельских центров в Сент-Луисе сообщили, что симптомы расстройств сна, беспокойства и нарушения циркадных ритмов часто встречаются у пациентов с болезнью Альцгеймера [87].

По результатам, амилоидные отложения были связаны с ухудшением качества сна, в частно-сти, его более низкой эффективностью (процент времени, проведенного в постели в состоя-нии сна) по сравнению с теми, у кого отложений не было, хотя время сна было схожим в обеих группах. Важно отметить, что «частая дремота ассоциировалась с амилоидными отложениями».

Треонат естественным образом присутствует в спинномозговой жидкости, и пероральный прием треоната сопровождался повышением его содержания в спинномозговой жидкости. В культуре нейронов гиппокампа обработка треонатом напрямую индуцировала увеличение внутриклеточной концентрации Mg2+. Функциональное повышение уровня треоната по-вышало экспрессию NR2B-содержащего NMDAR, повышало потенциал митохондриальной мембраны (ΔΨm) и увеличивало функциональную плотность синапсов в культурах нейро-нов. Эти эффекты уникальны для треоната, поскольку другие распространенные анионы Mg2+ не давали таких же результатов. Механически эффекты треоната были специфически опосредованы переносчиками глюкозы. При оценке влияния треоната на нейроны, полу-ченные из нервных стволовых клеток человека, обнаружено, что он одинаково эффективен в повышении плотности синапсов. Настоящее исследование дает объяснение того, почему треонат является важным компонентом магния L-треоната, и может быть использован для улучшения когнитивных способностей человека [69].

Заключение

Таким образом, благодаря высокой метаболической активности, участию во всех ос-новных функциях нервной системы, плейотропному нейропротекторному действию, в том числе способности предупреждать прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, противодействуя процессам нейрогенного воспаления и эксайтотоксичности, нейронутри-енты играют важнейшую роль в комплексной профилактике и лечении неврологической патологии. Анализ данных экспериментальных и клинических исследований свидетель-ствует о том, что в условиях все возрастающей распространенности пищевых дефицитов микронутриентов. Их адекватная коррекция является одним из ключевых компонентов успешной терапии большинства неврологических состояний, способствует противодей-ствию стрессовым факторам, позволяет предотвратить потерю когнитивных функций, по-могает бороться с болью, тревожностью и депрессией, сопровождающей различную сомати-ческую патологию, значительно улучшить качество жизни пациентов.