Роль растительных экстрактов в комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата

Введение

Воспаление является одной из основных причин развития различных заболеваний, таких как артрит, рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, заболевания ЖКТ, астма и даже заболевания ЦНС. Глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и иммунодепрессанты широко используются при воспалительных заболеваниях, но их долгосрочное применение сопряжено с развитием ряда побочных эффектов [1, 2].

Согласно отчету ВОЗ, 80–85% населения мира использует растительные продукты для лечения различных заболеваний [3]. Ряд лекарственных растений успешно используются при воспалении с древних времен и в настоящее время преобразуются в удобные и эффективные лекарственные формы для использования в современных фармпрепаратах [4, 5].

Сохраняется интерес к растениям, обладающим противовоспалительной активностью, в качестве потенциальных альтернативных или сопутствующих средств лечения с меньшими побочными эффектами [6, 7]. Такими свойствами обладают ряд химических компонентов растительного происхождения, таких как алкалоиды, дубильные вещества, флавоноиды, терпеноиды, гликозиды, каротиноиды и сапонины.

Liu и соавт. в своем систематическом обзоре 2018 года показали достоверное уменьшение боли, имеющее клиническое значение, при приеме экстракта кожуры маракуйи, экстракта B. serrata, экстракта Curcuma longa, куркумина и пикногенола [8]. Наиболее перспективными и широко используемыми травами в этом контексте являются Harpagophytum procumbens, Cиrcuma longa L и Boswellia serrata Roxb [9].

Мартиния душистая, коготь дьявола (Harpagophytum procumbens (Burch.) DC, ex Meisn., 1840) – род Harpagophytum широко известен как коготь дьявола, принадлежащий к семейству кунжутных семян Pedaliaceae.

Метаанализ J.E. Chrubasik и соавт. (2007) показал высокую эффективность экстракта гарпагофитума, в связи с чем ему был присвоен статус «надежный». В экспериментальных исследованиях было установлено, что экстракт гарпагофитума проявляет противовоспалительное, хондропротекторное и обезболивающее действие. [1].

Противовоспалительное действие гарпагофитума связано со способностью уменьшать высвобождение провоспалительных цитокинов – интерлейкина (IL) 1β, IL-6 и фактора некроза опухоли α (TNF-α) из моноцитов и макрофагов, которые, как известно, являются триггерами воспалительной реакции; снижать образование матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3, MMP-9), вызывающих деструкцию хряща; подавлять экспрессию циклооксигеназы 2-го типа (COX-2) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в фибробластах, что приводит соответственно к уменьшению образования простагландинов, опосредующих экссудативную фазу воспаления, и NO, вовлеченного в перекисное окисление липидов; увеличивать содержание супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы – ферментов с подтвержденной способностью нейтрализовать активные формы кислорода (АФК) и таким образом снижать интенсивность перекисного окисления липидов [2].

Результаты метаанализов и обзоров свидетельствуют об эффективности гарпагофитума при лечении суставной боли вследствие остеоартрита, остеоартроза, неспецифической поясничной боли и фибромиалгии. При этом выраженность боли уменьшается на 80%.

Эффективность экстрактов гарпагофитума оказалась сравнима с таковой нестероидных противовоспалительных средств (фенилбутазон, диацереин, рофекоксиб). Как следствие, прием гарпагофитума позволяет сократить использование данной группы синтетических противовоспалительных средств. Одновременно снижается необходимость в приеме резервных обезболивающих средств, используемых при внезапном усилении боли [1].

Было проведено 5 исследований (1 открытое и 4 двойных слепых клинических испытаний) экстрактов Harpagophytum procumbens по лечению остеоартрита и ревматоидного артрита тазобедренных или коленных суставов. Суточная доза экстрактов Harpagophytum procumbens варьировала в диапазоне 30–57 мг гарпагозида в день, длительность лечения составила 4–20 недель.

В открытом исследовании было обнаружено достоверное уменьшение выраженности боли и улучшение функции суставов (улучшение показателей по индексу WOMAC, по которому оценивают выраженность боли и функцию суставов; уменьшение значений по визуальной аналоговой шкале боли; высокая эффективность лечения по данным врачебных осмотров).

В два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были включены пациенты с ревматическим поражением тазобедренных или коленных суставов и обострением коксартрита. На фоне лечения экстрактами Harpagophytum procumbens было отмечено уменьшение боли и увеличение подвижности суставов (снижение параметров по визуальной аналоговой шкале боли; уменьшение расстояния между пальцами рук и полом при наклоне пациентов как меры выраженности боли; увеличение подвижности суставов). В одном из этих исследований [2] прием экстракта Harpagophytum procumbens привел к достоверному уменьшению приема нестероидного противовоспалительного средства ибупрофен. В данной работе количество респондеров (лиц, чувствительных к терапии) оценивали как процент пациентов, у которых в течение последних 4 недель лечения болевой паттерн практически не изменился, а прием ибупрофена в дозе 400 мг осуществлялся только для неотложного купирования боли не более 10 раз. В результате было выявлено, что число респондеров в группе, принимавшей экстракт Harpagophytum procumbens, составилo 70,8%, в то время как в плацебо-группе – лишь 40,9% (р=0,041). Таким образом, в плацебо-группе у многих пациентов болевой синдром значительно усилился, что требовало более интенсивного приема ибупрофена. В то время как прием экстракта Harpagophytum procumbens позволил добиться ослабления боли у большего числа пациентов (70,8%), что позволило отказаться от постоянного длительного приема ибупрофена у больных с остеоартрозом.

В двух сравнительных двойных слепых исследованиях была оценена эффективность экстрактов Harpagophytum procumbens и двух нестероидных противовоспалительных средств – фенилбутазона и диацереина у пациентов с ревматическим поражением суставов, подагрическим артритом, остеоартритом тазобедренных и коленных суставов. В результате была обнаружена одинаковая эффективность экстракта Harpagophytum procumbens и фенилбутазона в отношении уменьшения суставной боли: экстракт снижал выраженность боли на 80%, фенилбутазон – на 72%. При сравнении экстракта Harpagophytum procumbens и диацереина был выявлен одинаковый обезболивающий эффект и сходное улучшение подвижности суставов.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами было проведено у 122 пациентов с остеоартрозом тазобедренного и/или коленного суставов. Продолжительность лечения составила 4 месяца, а основным критерием была оценка боли по визуальной аналоговой шкале. Гарпагофитум в дозе 2610 мг в день сравнивали с диацерхеином в дозе 100 мг в день. В конце исследования в обеих группах наблюдалось значительное улучшение симптомов остеоартрита без существенных различий в отношении боли, функциональной инвалидности или оценки Лекена. Однако использование обезболивающих (ацетаминофен-кофеин) и нестероидных противовоспалительных (диклофенак) препаратов было значительно сокращено в группе Harpagophytum, у которой также была значительно более низкая частота побочных эффектов.

В 5 ДСРКИ (двойные слепые рандомизированные клинические исследования) были включены пациенты с хронической неспецифической болью в спине, которым назначали экстракты Harpagophytum procumbens в дозах 30–100 мг в день в течение 4 недель. Отмечено уменьшение выраженности боли по Орхусской шкале боли и увеличение количества пациентов с полным отсутствием боли по сравнению с плацебо. В сравнительных испытаниях была продемонстрирована одинаковая эффективность экстрактов Harpagophytum procumbens и стандартных нестероидных противовоспалительных средств, а также селективных ингибиторов СОХ-2 (рофекоксиб). При этом были получены аналогичные результаты в отношении уменьшения выраженности боли по Орхусской шкале боли и увеличения количества пациентов с полным отсутствием боли.

В двойном слепом и постмаркетинговом мониторинговом исследованиях сообщается об эффективности экстрактов мартинии при легком/умеренном мышечном напряжении/боли как генерализованного, так и локализованного характера. Назначение экстрактов при фибромиалгии, как и в случае остеоартрита и поясничной боли, способствует снижению приема нестероидных противовоспалительных средств.

Куркумин. Куркумин получают из корневищ многолетней травы Curcuma longa L. (широко известной как куркума) – растения, принадлежащего к семейству имбирных (Zingiberaceae) [1].

Куркумин-полифенольное соединение, наиболее важная желтопигментированная фракция, отвечающая за биологическую активность куркумы [2]. Основными компонентами куркумина являются куркуминоиды, составляющие 3–5% куркумы: куркумин I (~77%), куркумин II (~17%) и куркумин III (~3%) [3].

Куркумин оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие, аналогичное действию НПВП при артрите [4]. Различные исследования in vitro и in vivo продемонстрировали эффективность куркумина при РА и ОА. Было обнаружено, что пероральное введение куркуминоидов эффективно снижает острое и хроническое воспаление на 75 и 68% соответственно при артрите у крыс, индуцированном стрептококком [5]. Более того, сообщалось, что куркумин индуцирует апоптоз через митохондриальные и рецептор-опосредованные пути и активацию каспазных каскадов [6]. Противовоспалительное действие куркумина объясняется также ингибированием синтеза тромбоксана (TX), лейкотриенов (LT) и увеличением стероидогенеза надпочечников [7]. Эксперимент с хондроцитами человека в качестве объекта исследования показывает, что куркумин может подавлять экспрессию воспалительных факторов в клетках, таких как оксид азота, PGE2, TNF-a, IL-6 и IL-8 уровни протеаз [8, 9].

Многочисленные исследования показали, что куркумин может ингибировать апоптоз хондроцитов (10, 11). Апоптоз хондроцитов при ОА связан с окислительным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума (ER). [59] продемонстрировали, что куркумин защищает хондроциты крыс от апоптоза, стимулируя экспрессию SIRT1 и ингибируя стресс ER и связанный с ним сигнальный путь PERK-eIF2a-ATF4-CHOP. Сравнительные метаанализы показали, что куркумин оказывает лучший эффект при лечении ОА коленного сустава, чем плацебо [12, 13]. Так, первый сетевой метаанализ 2024 года приводит всестороннюю оценку разницы между куркумином и другими широко используемыми препаратами, такими как НПВП и CP, при лечении ОА коленного сустава. Эти результаты показывают, что использование куркумина может снизить общее количество анальгетиков, используемых пациентами с ОА коленного сустава. Что касается частоты побочных реакций, как куркумин, так и куркумин + НПВП были ниже, чем только НПВП. Результаты этого метаанализа показали, что куркумин, куркумин + CP и куркумин + НПВП имеют хорошую клиническую эффективность при лечении ОА коленного сустава [14].

Другое клиническое исследование показало, что куркумин и низкие дозы ибупрофена оказывали одинаковый эффект в уменьшении боли при ОА [15].

В литературе также есть сравнительные метаанализы, которые обеспечивают дополнительную доказательную поддержку лечения артрита куркумином [16, 17].

Метаанализ показал, что использование куркумина в качестве биодобавки было лучше, чем глюкозамина и хондроитина, в улучшении ОА в коленных суставах, тазобедренных суставах и кистях в краткосрочной перспективе [18]. Другие исследования также показали, что куркумин может уменьшить боль при ОА и улучшить функцию суставов при одновременном снижении риска побочных эффектов [19, 20] и может способствовать сокращению использования НПВП, которые оказывают более неблагоприятное воздействие [21].

Босвеллия (Boswellia serrata Roxb) принадлежит к семейству Burseraaceae и представляет собой листопадное дерево, обычно вырастающее до высоты 4–5 м [22].

Род Boswellia включает почти 25 различных видов, в смоле почти всех этих видов обнаружен биологически активный компонент босвеллиевая кислота (БК), которая по химическому строению представляет собой пентациклическую тритерпеновую кислоту [23, 24]. Содержание БК в коммерчески доступных стандартизированных экстрактах варьируется от 37,5 до 65% [25].

Босвеллиевые кислоты (БК) действуют на различные мишени, в частности на 5-LO, топоизомеразы, ангиогенез и ферменты цитохрома p450. Кроме того, в зависимости от типа пораженных клеток БК могут стимулировать или ингибировать митоген-активируемую протеинкиназу (МАПК), особенно р38. БК ингибируют ключевой фермент синтеза лейкотриенов – липоксигеназу. БК ингибируют синтез лейкотриенов либо путем блокирования транслокации, либо непосредственно взаимодействуя с 5-LO, и, таким образом, действуют как мощный противовоспалительный агент. БК является специфическим неокислительно-восстановительным ингибитором 5-LO, поскольку не ухудшает свойства ферментов COX и 12-LO и не ингибирует перекисное окисление АК [26–29 ]. Экстракт B. serrata ингибирует образование продуктов 5-LO в полиморфно-ядерных нейтрофильных лейкоцитах дозозависимым образом [30]. Модулирование медиаторов воспаления (TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ и PGE2) экстрактом B. serrata было доказано в исследованиях in vivo и in vitro [31, 32]. Босвеллиевая кислота может ингибировать конвертазу C3 и подавлять классический путь системы комплемента [33]. Аналогичным образом она оказывает местное противовоспалительное действие, а также системные эффекты [34].

Об эффективности экстракта босвеллии как потенциальных противовоспалительных препаратов при ОА сообщалось во многих клинических испытаниях [35, 36]. С 2003 года во многих исследованиях изучалась возможность применения и обоснована эффективность экстракта Boswellia serrata у больных остеоартрозом. В конце периода лечения наблюдалось резкое уменьшение частоты отека и боли в суставах, а также увеличение гибкости суставов [37]. Аналогично значительное снижение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), утренней скованности и потребности в приеме НПВП во время терапии произошло у пациентов с ревматоидным артритом в рамках другого клинического исследования [38].

Синергизм взаимодействия фитоэкстрактов

Эффективность использования отдельных растительных соединений для лечения сложного и хронического заболевания с множественными факторами риска, такого как остеоартрит, может быть ограничена. Следовательно, подходы, к комплексной терапии могут потребовать комбинацию растительных экстрактов и/или их метаболитов.

Противовоспалительное действие куркумина усиливается в сочетании с другими природными соединениями [39]. Например, комбинированное лечение Lactobacillus acidophilus LA-1, витамином В и куркумином замедляет прогрессирование остеоартрита за счет ингибирования провоспалительных медиаторов [40].

Часто куркумин комбинируют с босвеллией для усиления его противовоспалительного эффекта, особенно потому, что ряд основных ферментов, участвующих в воспалении, таких как 5-LO, катепсин G (catG) и микросомальная синтаза простагландина E (mPGES)-1, а также NF-κB и некоторые провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-1β, IL-2 и IL-6, также ингибируются босвеллиевыми кислотами [41, 42].

Несколько клинических исследований продемонстрировали, что комбинация куркумина и растительных экстрактов, содержащих босвеллиевую кислоту, оказывает более эффективное обезболивающее действие, чем эффект только куркумина, предположительно из-за синергетического взаимодействия ингредиентов [43, 44]. Исследования in vivo и in vitro показали, что использование препаратов куркумина и босвеллии может остановить или замедлить катаболическое действие ключевых медиаторов воспаления на ранних стадиях заболевания, а также продолжить блокировать воспалительные пути, которые связаны с прогрессированием ОА коленного сустава. Было показано, что как куркумин, так и БК противодействуют снижению уровня гликозаминогликанов и препятствуют секреции и активности матриксных металлопротеиназ (ММП), что потенциально может предотвратить дальнейшую деградацию хрящевой ткани, тогда как некоторые НПВП, напротив, могут нарушать синтез гликозаминогликанов, что может ускорять или усиливать повреждение хряща [45].

Комбинация экстрактов шиповника, Harpagophytum procumbens и Boswellia serrata оказывает динамическое воздействие на мишени ОА, такие как воспаление и катаболизм, подавляют оксидативный стресс и облегчает хроническую боль, а также выполняют дополнительные, аддитивные упражнения и синергический противоартритный эффект. Недавние клинические данные свидетельствуют о потенциальных перспективах использования этой комбинации в качестве надежной начальной терапевтической стратегии лечения артрита [46].

Комбинация куркумина с бромелайном и гарпагофитумом значительно снижала экспрессию генов, участвующих в катаболизме, воспалении и боли, что позволяет предположить, что вместе они могут оказывать благотворное влияние на пациентов с ОА, облегчая боль при ОА и синовиальное воспаление, а также уменьшая деградацию хрящевой ткани. Комбинация этих трех растительных соединений оказывает противовоспалительное и антикатаболическое действие на клетки синовиальной оболочки и, таким образом, может уменьшить прогрессирование ОА и связанную с ним боль [47].

Анализ эффективности биодобавки, сочетающей Harpagophytum procumbens, Zingiber officinale и Bixa orellana, проводился среди здоровых бегунов-любителей среди мужчин RR в возрасте 40–60 лет, страдающих дискомфортом в коленях после тренировки, в течение 4 недель. Результаты пилотного, рандомизированного, тройного слепого, плацебо-контролируемого исследования показали положительный эффект приема комплексной биодобавки в виде уменьшения жировой массы, снижения термограммы колена [48].

Биодоступность

Биодоступность является основным препятствием на пути реализации доклинического потенциала многих растительных экстрактов в терапевтические эффекты, особенно для тех, чьи активные ингредиенты демонстрируют плохую растворимость в воде и сильную склонность к самоагрегации. Это относится ко многим полифенольным и тритерпеноидным кислотам.

Известно, что нативные экстракты куркумина и босвеллии обладают противовоспалительными свойствами, но имеют плохую биодоступность при пероральном приеме. БК являются высоколипофильными субстанциями, которые имеют относительно низкую абсорбцию через ЖКТ, но высокой степенью задержки (удержания) в клетках кишечника, этот феномен связан с высокой липофильностью веществ. Однако всасывание БК увеличивается более чем в два раза, если принимать их вместе с пищей с высоким содержанием жиров. Куркумин представляет собой нестабильное и реакционноспособное соединение с ограниченной биодоступностью при пероральном приеме, быстрым метаболизмом и быстрым выведением [49, 50]. Для повышения биодоступности куркумина были разработаны наноструктурированные липидные носители, фосфолипидные комплексы, мицеллы, липосомы и биополимерные наночастицы [51, 52], которые могут продлить время высвобождения фитоэкстракта и повысить проницаемость и устойчивость к выведению [53] удерживания в клетках кишечника [54, 55]. Благодаря передовой технологии мицеллирования стало возможным производить стабильные солюбилизаты этих экстрактов, тем самым заметно повышая их биодоступность и, следовательно, уменьшая перорально принимаемую дозу и уменьшая их потенциальные побочные эффекты. Полученные данные подтверждают, что солюблеты экстрактов куркумина и босвеллии позволяют использовать гораздо меньшие дозы, чем требуется в нативной форме, для достижения мощного противовоспалительного эффекта. В исследовании было отмечено, что использование системы доставки на основе фосфолипидов усиливает абсорбцию, одновременно снижая вариабельность [56]. Более того, комбинация солюбилизатов куркумина и босвеллии показывает, что они усиливают друг друга, вызывая терапевтический эффект, эквивалентный, если не более сильный, чем НПВС (диклофенак) [57].

Результаты подтверждают, что мицеллярная солюбилизация куркумина и босвеллии не только увеличивает их биодоступность, но и усиливает их биологическую активность. Таким образом, мицеллярный куркумин, особенно в сочетании с мицеллярной босвеллией, может представлять собой многообещающее средство для противовоспалительного лечения и потенциальную противовоспалительную альтернативу синтетическим препаратам [58].

Лецитиновая форма существенно улучшает абсорбцию куркумина [59, 60], всасывание БК и способствует их проникновению в ткани, способствуя достижению тканевых концентраций этих соединений в диапазоне их противовоспалительной активности [61, 62].

У экстракта Harpagophytum procumbens неплохая биодоступность, поэтому нет необходимости упаковывания растения в мицеллы, липо- или фитосомы. Первоначально было сделано предположение, что основным действующим компонентом экстракта гарпагофитума является иридоидный гликозид под названием гарпагозид. Однако, учитывая поликомпонентность экстракта (гликозиды – гарпагозид, β-ситостерол; флавоноиды; фенолы), наблюдаемый фармакологический эффект является, скорее, суммой действия всех входящих в его состав компонентов, о чем говорят более поздние исследования. Поэтому клинически целесообразно применять цельный экстракт гарпагофитума, поскольку лишь в этом случае устойчиво развивается полноценный лечебный эффект. В ряде других работ показано, что противовоспалительные эффекты экстракта мартинии душистой могут быть связаны с другими гликозидами, содержащимися в препарате, например с β-ситостеролом [63]. Установлено также, что за антиоксидантные свойства экстракта ответственны содержащиеся в нем флавоноиды и фенолы [64]. С целью же стандартизации и возможности сравнения экстрактов следует указывать содержание в них именно гарпагозида (2–5%), несмотря на то что он, по-видимому, не является основным активным компонентом.

Заключение

Воспаление является сложным процессом, необходимым для защиты организма, но излишнее производство воспалительных медиаторов может привести к хронизации болезней. Исследование антивоспалительных свойств растений – сравнительно новая область в современной биомедицине. Однако на сегодняшний день обнаружено, что фитоэкстракты гарпагофитума, босвеллии и куркумина блокируют синтез цитокинов и эйкозаноидов, ограничивающих воспалительный каскад, и облегчают симптомы, присущие воспалению. Помимо своей эффективности растительные экстракты обладают дополнительным преимуществом перед синтетическими лекарственными средствами: они не вызывают серьезных побочных эффектов или токсичности для клеток печени и почек. Поэтому лекарственные растения рассматриваются как источники противовоспалительных и болеутоляющих средств и как реальная альтернатива традиционным лекарствам. Продолжение исследований в этой области потенциально может расширять наше понимание о полезности свойств экстрактов и помочь раскрыть терапевтический потенциал растений, которые еще не были должным образом исследованы.